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ISSN 2095-5308 | CN 11-9331/R
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    视频之窗时间:2015-07-30  来源:2015.07  【撰稿

    乙型肝炎肝移植患者长期抗乙型肝炎病毒

    1 我国终末期肝病死亡人数居全球首位
      我国每年死于终末期肝病患者超过50万人,超过全球终末期肝病死亡人数的一半。而我国慢性肝病大约80%与乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)感染有关。器官移植是20世纪医学领域最伟大的成就之一,肝移植作为大器官移植的代表,是治疗终末期肝病的唯一有效治疗手段。
    2 乙肝是全球范围内危害健康的严重问题
      ① 全世界有3.5亿慢性HBV感染者,其中75%来自亚太地区;② 近25%的患者死于乙肝或相关并发症;③ 全球每年约100万人死于HBV感染的相关疾病,占全球疾病死因第9位。
      HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病。
    3 HBV感染的流行病学
      2006年我国乙肝流行病学调查表明:自1992年起将全国新生儿接种乙肝疫苗纳入计划免疫后,乙肝表面抗原 (HBsAg) 阳性率已由1992年的9.75%降至2006年的7.18%(1~59岁人群HBsAg携带率);现有慢性HBV感染者约9 300万人,其中慢性乙肝患者约2 000万例。
    4 HBV生物学特性及难治机制
    4.1 HBV形态与结构:① 小球形颗粒,直径22 nm;② 管形颗粒,直径22 nm,长度在50~700 nm之间;③ 大球形颗粒,即Dane颗粒,直径42 nm。
    4.2 HBV的抗原组成
    4.2.1 HBsAg:HBsAg以3种不同形式(前S1、前S2和主蛋白)存在于患者血清中;HBsAg亚型的分布有明显的地区差异,并与种族有关;血清HBsAg是感染HBV的重要标志;HBsAg刺激机体产生的乙肝表面抗体(抗-HBs)是中和抗体,对机体有保护作用。
    4.2.2 乙肝核心抗原(HBcAg)存在于Dane颗粒中,不易在血液中检出,可在感染的肝细胞表面存在,其刺激机体产生乙肝核心抗体(抗-HBc、IgG、IgM);血清中检出抗-HBc IgM表明病毒在肝细胞中复制。
    4.2.3 乙肝e抗原(HBeAg)存在于Dane颗粒中,游离存在于血液中,是病毒复制及强传染性的指标。产生乙肝e抗体(抗-HBe)是预后良好的征象;突变株不产生HBeAg。
    4.3 HBV形态与结构:完整的HBV颗粒亦称Dane颗粒,直径为42 nm,具有双层核壳结构。核心颗粒直径为28 nm,颗粒内部为DNA和DNA多聚酶。颗粒表面(内衣壳)含有HBcAg和HBeAg,外壳(包膜)厚7 nm,脂质双层中含有HBsAg、PHSAr和PreSAg。
    4.4 HBV cccDNA特点:① 细胞核有稳定的HBV cccDNA储存;② 半衰期长,不易降解;③ 细胞核内抗病毒药不易达到有效浓度;④ 目前尚无药物可将其消除;⑤ 是HBV在体内持续复制及抗病毒药治疗后复发的根本原因;⑥ HBV的高复制、高突变率、逆转录酶缺乏矫正功能。
    5 抗HBV治疗的难点
      ① cccDNA顽固定居核内,半哀期长(一般为35~50天),肝细胞半寿期长,随细胞分裂进入子代,药物无效(cccDNA构象变化后与核蛋白结合,其半衰期很长);② 易整合入细胞DNA;③ 易变异
    产生准种;④ 易引起免疫耐受和部分耐受。
    5.1 cccDNA持续存在使HBV感染无法完全根除:研究显示目前的抗病毒治疗均无法阻止cccDNA在被感染肝细胞中的合成,因此cccDNA的持续存在使HBV感染无法完全根除。检测不到血清HBV DNA的绝大多数患者仍能检测到cccDNA。不管HBeAg阳性或阴性的患者,药物治疗后血清中HBV DNA检测到的比例较低,但肝组织cccDNA可测率非常高。
    5.2 达到HBsAg清除的大多数患者cccDNA仍持续存在:从疾病进展和肝脏组织学角度来看慢性乙型肝炎(CHB)需要长期管理。HBV持续感染导致慢性乙肝肝纤维化发生;肝纤维化进展是个长期过程,且最终可能进展为严重肝脏疾病;抗病毒治疗可改善慢性乙肝肝纤维化,但同样是个长期过程。5.3 总体策略:慢性HBV感染者需要长期管理:从病毒学角度看,cccDNA的持续存在使HBV感染无法完全根除;从组织学角度看,肝纤维化进展是个长期过程,抗病毒治疗可改善慢性乙肝肝纤维化,但同样是个长期过程;从治疗目标角度看,对疾病理解的加深使最终治疗目标改变,如长期抑制HBV、防止疾病进展等,达到最终目标需要长期
    治疗。
    5.4 HBV:① 在抗病毒治疗发展前,肝脏移植术后乙肝复发是非常普遍的;② 免疫抑制状态下,病毒复制增加;③ 在HBV基因组有一个糖皮质激素反应元件,这可能是激素导致病毒复制加速的原因,肝移植术后乙肝再感染;④ HBV再感染时,血清中可检测出HBsAg,多数患者可检测到高水平的HBV DNA ,血HBeAg阳性;⑤ 某些患者血HBV DNA阳性,但 HBsAg阴性;⑥ 生化检查和肝活检可显示疾病的发展程度;⑦ 未经治疗后将发展为肝硬化。
    6 肝移植术后乙肝复发
    6.1 乙肝复发的机制:① 肝移植后受体循环中的乙肝病毒颗粒和(或)肝外组织的乙肝病毒入侵植入的新肝;② 移植术后免疫抑制剂(糖皮质激素)的使用;③ 接受核苷类似物或乙肝免疫球蛋白(HBIG)的患者出现HBV再感染的原因:肝外组织HBV过度复制、保护滴度不够、 病毒变异突变。
    6.2 乙肝复发的表现:① 多数乙肝复发发生在移植术后3年内,以后很少再发生;② 典型特点是血HBsAg转阳,HBV复制水平升高,移植肝活检发现病毒颗粒;③ 患者表现为急性小叶型肝炎,部分病例出现肝功能衰竭;④ 病理表现为纤维淤胆性肝炎(FCH): 淤胆,局限性坏死,迅速纤维化,免疫组化肝内HBsAg阳性、HBcAg阳性。
    6.3 乙肝复发的治疗现状:① 治疗较困难,要根据复发前是否有预防,如单用拉米夫定、联合应用、或无预防,使用拉米夫定预防患者要考虑病毒变异,若确诊有病毒变异或拉米夫定耐药应及时调整用药;② 干扰素效果差,有发生排斥反应的可能;③ 患者出现移植肝功能衰竭,应考虑行再次肝脏移植,移植术后仍需抗病毒治疗。
    6.4 乙肝复发的预防方案:① HBIG单独预防:美国和欧洲的预防方案为:无肝期10 000 U/L,术后6天每天10 000 U/L。以后根据抗体滴度水平调
    整,高于100 U/L。缺点是长期大剂量应用HBIG费
    用昂贵、高危险组(术前HBV DNA高复制)乙肝复发率相对高、已发现有病毒突变。② 单用拉米夫定治疗:术前及术后单用拉米夫定100 mg,每日1次,1年内的效果良好,长期治疗,乙肝复发、病毒耐药明显增加。③ 核苷类似物(拉米夫定等)+ HBIG联合用药为目前最常用的预防方案。术前使用拉米夫定,术后联用,1~2年的乙肝复发率小于10%,且DNA转阴。
    ④ 疫苗及生物治疗目前也正在研究与临床观察中。
    6.5 预防方案:① 可将移植等待患者根据病毒复制程度分为两类,复制不活跃组不需要术前抗病毒治疗,复制活跃组术前给予核苷类似物药物至少
    4周,危重患者及时行肝移植。出现耐药患者联合阿德福韦或单用替诺福韦。② 对于高复发危险患者,术后需联合治疗。抗病毒治疗为拉米夫定联合阿德福韦酯+HBIG或用特诺福韦+ HBIG或用恩替卡韦+ HBIG。③ HBIG的停药目前有争议。停用HBIG后可能发生HBV再感染。
    7 总 结
      ① 由于移植术后HBV复发的患者病情凶险,预后不佳,甚至会威胁患者生命,故肝移植术后防治HBV复发是一项长期管理的策略。② 未来会有更有效的新方法和新药物应用到临床,使患者受益。

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